Peter Venkman, Ray Stantz et Egon Spengler travaillent à l'Université de Columbia, où ils se plongent dans le paranormal et se livrent à de nombreuses expériences contraires à l'éthique sur leurs étudiants. Lorsqu'ils sont expulsés de l'Université, ils comprennent vraiment le paranormal et se lancent à leur compte. Sous le nouveau nom commercial de "Ghostbusters", et vivant dans l'ancien bâtiment de la caserne de pompiers où ils travaillent, ils sont appelés à débarrasser la ville de New York du phénomène paranormal au gré de tous. - pour un prix. Ils font la une de la presse nationale car les médias rapportent que les Ghostbusters sont la cause de tout cela. Jetés en prison par l'EPA, le maire tente sa chance et les appelle pour aider à sauver la ville. À l'insu de tous, un adorateur de Gozer (Evo Shandor) mort depuis longtemps a érigé un immeuble d'appartements en centre-ville qui est la cause de toute l'activité paranormale. Ils découvrent que le bâtiment pourrait ressusciter l'ancien dieu hittite, Gozer, et mettre fin à toute l'humanité. Qui allez-vous appeler pour arrêter cette terrible menace de fin du monde ?